Zapotillo es uno de los pueblos más antiguos de la región sur del Ecuador, en sus inicios estuvo constituido por un gran asentamiento indígena,  posteriormente fue fundado por  Sebastián de Benalcázar el 10 de febrero de 1534.

Los indios CHIMUS (cultura que proviene del norte del Perú) fueron los primeros habitantes. Se distinguieron de las demás culturas por sus desarrolladas técnicas de riego y por ser hábiles alfareros, según indican los objetos de arcilla y piedra labrada encontrados en los cementerios indígenas de Zahinos y Limones.

Desaparecida la cultura Chimú esta tierras pasaron a formar parte de la provincia de los Paltas, cuyo dominio es difícil determinar con exactitud; sin embargo, se señala en su parte Norte el río Jubones y en el Sur los ríos Calvas, Macara y Túmbez, dentro de cuyos límites se encuentra el territorio correspondiente a Zapotillo.

En la conformación de la Gran Colombia, la provincia de Loja quedó dividida en cinco cantones, le correspondió a Zapotillo formar parte del tercer cantón conjuntamente con las parroquias Celica, Alamor, Guachanamá y Catacocha, siendo esta última su capital, en 1.878 luego de haber sido elevados Celica y Saraguro a la categoría de cantones, Zapotillo pasó a formar parte del nuevo cantón Celica como parroquia.

El 14 de abril de 1974 visita Zapotillo el entonces Presidente Rodríguez Lara, a partir de esta fecha se marcaron importantes cambios debido a la construcción de la carretera Celica - Zapotillo, la creación del Colegio, el funcionamiento de una sucursal del Banco de Fomento y la entrega de una banda de guerra.